Journal Club #11: Human cancer immunotherapy with antibodies to the PD-1 and PD-L1 pathway

The programmed death 1 (PD-1) receptor and its ligands programmed death ligand 1 (PD-L1) and PD-L2, members of the CD28 and B7 families, play critical roles in T cell coinhibition and exhaustion. Overexpression of PD-L1 and PD-1 on tumor cells and tumor-infiltrating lymphocytes, respectively, correlates with poor disease outcome in some human cancers. Monoclonal antibodies (mAbs) blockading the PD-1/PD-L1 pathway have been developed for cancer immunotherapy via enhancing T cell functions. Clinical trials with mAbs to PD-1 and PDL1 have shown impressive response rates in patients, particularly for melanoma, non-small-cell lung cancer (NSCLC), renal cell carcinoma (RCC), and bladder cancer. Further studies are needed to dissect the mechanisms of variable response rate, to identify biomarkers for clinical response, to develop small-molecule inhibitors, and to combine these treatments with other therapies.

Ohaegbulam KC, Assal A, Lazar-Molnar E, Yao Y, Zang X. Human cancer immunotherapy with antibodies to the PD-1 and PD-L1 pathway. Trends Mol Med. 2015 Jan;21(1):24-33.

                                                                                                                                                    

Human cancer immunotherapy with anti-programmed death 1 (PD-1) receptor and anti-programmed death ligand 1 (PD-L1)/L2 antibodies (from Ohaegbulam et al).    

          

First, check the evidences

L' anatomia patologica dovrebbe fornire un servizio diagnostico e predittivo, in un dialogo virtuoso e alla pari con i clinici che hanno in cura il paziente. Fornire un servizio però non significa asservire, usare tecniche di laboratorio non ci trasforma automaticamente in analisti acritici. Il controllo delle evidenze scientifiche in rapporto alle sempre più pressanti richieste dei clinici rappresenta un impegno aggiuntivo ma fondamentale per il patologo moderno. Non basta ricevere una richiesta per un TestX da un collega clinico che, di ritorno da un congresso, ne magnifica l' imprescindibile utilità ai fini terapeutici. Non è sufficiente la brochure fornita da un rappresentate farmaceutico interessato a vendere un nuovo prodotto. Certo, i nuovi test richiesti o proposti possono essere davvero utili, ma vanno sempre verificate (grazie soprattutto a PubMed) le evidenze scientifiche, mettendo in conto anche la necessità di negare l' esecuzione di un test, se questo non ha solide basi cliniche. 

Idealmente poi, anche i patologi potrebbero prendere l' iniziativa,  anticipando le richieste dei clinici e   proponendo i nuovi test, sempre in seguito ad uno studio critico e aggiornato della letteratura medica corrente.

Bibliografia:

Carter AB. Clinical requests for molecular tests: the 3-step evidence check. Arch Pathol Lab Med. 2012 Dec;136(12):1585-92.

Kolata G . How bright promise in cancer testing fell apart. New York Times. July 7, 2011:A1. (Accessed Dec. 16, 2012)

Breast cancer: bridging morphology with molecular profile.

La ricerca sul cancro della mammella rappresenta una interessante finestra sul futuro dell'anatomia patologica. Ho avuto l'occasione di ascoltare, durante l' Advanced course on breast pathology tenutosi a Trento dal 13 al 14 ottobre, le lectures di Jorge Reis-Filho, giovane delfino della patologia mammaria. Gli sforzi della sua attività di ricercatore sono in parte proiettati a conciliare il profilo molecolare delle neoplasie della mammella con il loro fenotipo istologico e immunoistochimico e quindi con l'outcome clinico. Reis-Filho ha  illustrato nei suoi lavori come i nuovi sottotipi molecolari scoperti grazie al clustering dei profili di espressione genica non siano in realtà che una riscoperta di entità cliniche e patologiche a cui fino ad oggi non era stata data una appropriata collocazione biologica. I basal-like e i triple negative, i luminal A e B e gli Her2/neu, sono sempre stati sotto i nostri microscopi, sebbene solo oggi la biologia molecolare cominci a dare significato alle entità che eravamo abituati a classificare con gusto (quasi) filatelico. Il futuro sta tutto nel saper integrare criticamente le nuove armi molecolari nella routine diagnostica, per una terapia sempre più targeted. E se un giovane patologo molecolare come Reis-Filho afferma che un accurato grading fatto su una buona ematossilina e eosina sia (ad oggi) perfettamente sovrapponibile a quello di costosi test molecolari predittivi, è di sicuro il caso di non impacchettare i nostri microscopi.

Bibliografia:

Biografia di Jorge Reis-Filho sul sito dell' Institute of Cancer Research (link)

Rakha EA, Ellis IO. Modern classification of breast cancer: should we stick with morphology or convert to molecular profile characteristics. Adv Anat Pathol. 2011 Jul;18(4):255-67.

Rosai J. Molecular genetics and molecular classification of breast cancer in Rosai and Ackerman's Surgical Pathology 10th edition; chap 20 page 1713-1714.

Lectures del congresso sul sito della Pezcoller Foundation (LINK)

The TILs factor.

La risposta immunitaria tumore-specifica è caratterizzata istologicamente dai TILs (tumor infiltrating lymphocyte), associati generalmente ad una prognosi favorevole. Molteplici evidenze indicano che non la quantità ma la qualità, ossia il fenotipo di tali cellule, è quello che influenza maggiormente la risposta antitumorale immunomediata. Infatti, l'immunità cellulare T CD8+ sembra quella decisiva mentre uno sbilanciamento eccessivo verso i T CD4+ (soprattutto quelli con effetto suppressor come i CD25+ Foxp3+) avrebbe effetti detrimentali. Ovviamente tutti gli attori della risposta immunitaria sono importanti, come dimostrano le recenti evidenze relative al ruolo delle cellule dendritiche. Tutto questo può tradursi (e i trial clinici cominciano a dimostrarlo) in terapie immunologiche anti-tumorali efficaci. A noi non resta che riconoscere, con l'ausilio dei marker immunoistochimici, l'entità e il fenotipo dei TILs.

Bibliografia

Focus on TILs, una serie di review pubblicate dalla rivista Cancer Immunity dal 2007 al 2009 (link)

Yu P, Fu YX. Tumor-infiltrating T lymphocytes: friends or foes? Lab Invest. 2006 Mar;86(3):231-45.