Recentemente, i gruppi di studio sulle neoplasie neuroendocrine sia europeo (ENETS) che americano (NANETS), hanno apportato delle modifiche, in qualche caso sostanziali, alla refertazione dei tumori neuroendocrini (NETs).
Ecco alcuni dei topics più importanti affrontati nella consesus conference tenutasi a Miami Beach nel 2009:
Ecco alcuni dei topics più importanti affrontati nella consesus conference tenutasi a Miami Beach nel 2009:
1) La questione terminologica.
Il termine neuroendocrino identifica storicamente quelle lesioni che istogeneticamente si credevano originate dalla cresta neurale. Questo concetto è stato smentito anni fa, sostenendo la necessita di abbandonare il termine neuroendocrino in favore di endocrino, termine che riflette l'origine endodermica degli elementi cellulari che costituiscono queste neoplasie. Dal momento che il termine (neuro)endocrino però è largamente utilizzato e che tali cellule possegono anche caratteristiche fenotipiche neurali, viene ancora raccomandato nel nuovo WHO (2010). Il termine carcinoide viene invece sconsigliato.
Il termine neuroendocrino identifica storicamente quelle lesioni che istogeneticamente si credevano originate dalla cresta neurale. Questo concetto è stato smentito anni fa, sostenendo la necessita di abbandonare il termine neuroendocrino in favore di endocrino, termine che riflette l'origine endodermica degli elementi cellulari che costituiscono queste neoplasie. Dal momento che il termine (neuro)endocrino però è largamente utilizzato e che tali cellule possegono anche caratteristiche fenotipiche neurali, viene ancora raccomandato nel nuovo WHO (2010). Il termine carcinoide viene invece sconsigliato.
2) Grading e Staging:
Con l'ultimo WHO (2010) si è avuta una separazione dei concetti di grading e staging, che precedentemente venivano considerati insieme in un unico sistema "ibrido" di stratificazione prognostica. Questo sistema, sebbene valido, rendeva impossibile un grading indipendente nelle fasi di malattia avanzata (neoplasia metastatica). Il grading valutato con l'attività mitotica e/o il Ki67 (vedi punto successivo) è tripartito ed identifica due gruppi di NET, quelli ben differenziati (NET G1 e G2) e quelli di alto grado (Neuroendocrine Carcinoma, NEC G3). Il concetto di carcinoma neuroendocrino quindi si sposta dallo staging (invasività locale e metastasi a distanza) al grading (attività biologica).
Con l'ultimo WHO (2010) si è avuta una separazione dei concetti di grading e staging, che precedentemente venivano considerati insieme in un unico sistema "ibrido" di stratificazione prognostica. Questo sistema, sebbene valido, rendeva impossibile un grading indipendente nelle fasi di malattia avanzata (neoplasia metastatica). Il grading valutato con l'attività mitotica e/o il Ki67 (vedi punto successivo) è tripartito ed identifica due gruppi di NET, quelli ben differenziati (NET G1 e G2) e quelli di alto grado (Neuroendocrine Carcinoma, NEC G3). Il concetto di carcinoma neuroendocrino quindi si sposta dallo staging (invasività locale e metastasi a distanza) al grading (attività biologica).
3) Mitosi vs Ki67:
Il grading si basa perlopiù sulla valutazione del rate di proliferazione, sebbene in alcuni sistemi classificativi (in particolare per in NET polmonari) anche la presenza e il tipo di necrosi rappresenta un fattore determinante. Per i patologi americani il consensus è stato raggiunto solo per quanto riguarda la conta mitotica, mentre i patologi europei sono fautori della valutazione con il Ki67. Nelle raccomandazioni della consensus conference comunque, si suggerisce di preferire la conta mitotica nei campioni operatori ed il Ki67 nei campioni bioptici (istologici e citologici). In questi ultimi infatti la quantità limitata di tessuto potrebbe inficiare una conta mitotica che rispecchi realmente la biologia del tumore.
Il grading si basa perlopiù sulla valutazione del rate di proliferazione, sebbene in alcuni sistemi classificativi (in particolare per in NET polmonari) anche la presenza e il tipo di necrosi rappresenta un fattore determinante. Per i patologi americani il consensus è stato raggiunto solo per quanto riguarda la conta mitotica, mentre i patologi europei sono fautori della valutazione con il Ki67. Nelle raccomandazioni della consensus conference comunque, si suggerisce di preferire la conta mitotica nei campioni operatori ed il Ki67 nei campioni bioptici (istologici e citologici). In questi ultimi infatti la quantità limitata di tessuto potrebbe inficiare una conta mitotica che rispecchi realmente la biologia del tumore.
4) Immunoistochimica.
Il pannello immunoistochimico minimo raccomandato è rappresentato dalla Cromogranina A e dalla Sinaptofisina. Una quota di NEC di alto grado a piccole cellule può essere negativa per entrambi ed in questo caso si suggerisce il CD56. La positività alla cromogranina A può essere persa nei neuroendocrini di alto grado mentre la sinaptofisina in genere è ritenuta. TTF1 (polmone) e CDX2 (intestino e pancreas) possono essere d'aiuto nello stabilire l'origine dei NET metastatici, sebbene è da considerare che una quota di NEC a grandi cellule non polmonari possa esprimere il TTF1. L' Islet1 e il PDX2 sono nuovi marcatori più specifici del CDX2 per un origine pancreatica. Importante: non effettuare marker neuroendocrini se l'istologia non è sospetta: una quota di cellule a fenotipo endocrino si trova anche negli adenocarcinomi NOS. Il rischio sta nell'overdiagnosticare adenocarcinomi misti.
Il pannello immunoistochimico minimo raccomandato è rappresentato dalla Cromogranina A e dalla Sinaptofisina. Una quota di NEC di alto grado a piccole cellule può essere negativa per entrambi ed in questo caso si suggerisce il CD56. La positività alla cromogranina A può essere persa nei neuroendocrini di alto grado mentre la sinaptofisina in genere è ritenuta. TTF1 (polmone) e CDX2 (intestino e pancreas) possono essere d'aiuto nello stabilire l'origine dei NET metastatici, sebbene è da considerare che una quota di NEC a grandi cellule non polmonari possa esprimere il TTF1. L' Islet1 e il PDX2 sono nuovi marcatori più specifici del CDX2 per un origine pancreatica. Importante: non effettuare marker neuroendocrini se l'istologia non è sospetta: una quota di cellule a fenotipo endocrino si trova anche negli adenocarcinomi NOS. Il rischio sta nell'overdiagnosticare adenocarcinomi misti.
5) P-NETs e nuovi marker immunofenotipici.
Recentemente per i NET pancreatici è stata proposta una stratificazione del rischio basata su due marker immunoistochimici: CK19 e CKIT. Questi markers sono espressi durante l'embriogenesi pancreatica: il CKIT è espresso più precocemente per poi essere perso, mentre la CK19 viene espressa più tardivamente ed è poi ritenuta solo nella componente esocrina. Viene quindi proposta una doppia marcatura: i P-NETs CK19-/CKIT- corrispondono ad un basso grado (G1), i NET CK19+/CKIT- presentano un fenotipo fetale, con perdita del CKIT e a prognosi intermedia (G2), I NET CK19+/CKIT+ ritengono un fenotipo stem cell-like è sono quelli meno differenziati (G3). Tale dato sembra correlare (specialmente nei P-NET non funzionanti) con il grading e la sopravvivenza.
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| Nuova classificazione WHO-ENETS e vecchie terminologie a confronto (Klimstra et al 2010) |
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| Grading vs differentiation (Klimstra et al 2010) |
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